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Not√≠cia de pesquisa do INBEB: Pr√≠ons, p53 e c√Ęncer

Comportamento prion√≥ide da prote√≠na p53 mutada abre horizontes para o tratamento de c√Ęncer

Por Fernanda Torres Lima
Onco News - Boletim de notícias do Programa de Oncobiologia da UFRJ.
http://www.oncobiologia.bioqmed.ufrj.br/noticias_onconews_detalhes.asp?ID=685

Em Estocolmo, na Su√©cia, para participar do 16¬ļ Congresso Internacional sobre a prote√≠na de supress√£o tumoral p53, Jerson Lima Silva, professor titular do Instituto de Bioqu√≠mica M√©dica Leopoldo de Meis, da UFRJ, e diretor cient√≠fico da Funda√ß√£o Carlos Chagas Filho de Amparo √† Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, respondeu √†s perguntas do OncoNews sobre o trabalho desenvolvido por seu grupo de pesquisa, que busca ampliar a compreens√£o sobre o comportamento das mutantes dessa prote√≠na. Na entrevista a seguir, Lima Silva discute a import√Ęncia, para a constitui√ß√£o de novos alvos quimioter√°picos, do estudo da atividade prion√≥ide dessas mutantes, presentes em grande parte dos tumores mais metast√°ticos e resistentes √†s drogas convencionais. O pesquisador comenta, ainda, os desafios da transposi√ß√£o do trabalho cient√≠fico para o formato audiovisual.

 

OncoNews : Como e quando a sua equipe começou a encontrar indícios de que a proteína p53 mutada teria comportamento típico de príon? Essa abordagem já aparecia na literatura científica existente?

Lima Silva : N√≥s tivemos a ‚Äúsorte‚ÄĚ de estar trabalhando, no in√≠cio dos anos 2000, com a prote√≠na de pr√≠on de mam√≠feros (PrP), ligada a encefalopatias espongiformes transmiss√≠veis, bem como com a prote√≠na de supress√£o tumoral p53. Vimos que a PrP tinha o seu dobramento errado ( misfolding ) e que sua agrega√ß√£o era modulada por √°cidos nucleicos.

Já se sabia que a p53 mutada, presente em mais de 50% dos tumores malignos, não apenas não funcionava, como afetava a proteína normal (do alelo não mutado). A partir daí, o passo seguinte foi a investigação das propriedades de agregação da p53.

Nosso grande achado, publicado ainda em 2003 e 2004, foi constatar n√£o s√≥ que a p53 agregava em condi√ß√Ķes pr√≥ximas √†s fisiol√≥gicas, mas tamb√©m que estes agregados tinham caracter√≠sticas amil√≥ides, ou seja, semelhantes √†quelas observadas em prote√≠nas ligadas a doen√ßas neurodegenerativas, tais como a PrP (nas encefalopatias espongiformes transmiss√≠veis) e a alfa-sinucle√≠na (na doen√ßa de Parkinson).

 

OncoNews : De que forma a agregação nas proteínas p53 mutantes se assemelha ao comportamento dos príons?

Lima Silva : Ainda em 2003, fizemos a seguinte proposi√ß√£o: se a PrP mutada formasse agregados com a prote√≠na sem muta√ß√£o, aquela induziria esta √ļltima a ir para a conforma√ß√£o alterada. Dessa forma, estaria explicada a chamada domin√Ęncia negativa de mutantes de p53. O experimento mais importante foi publicado em 2012, quando mostramos que pequenas quantidades da p53 mutada aceleram e amplificam a agrega√ß√£o da p53 n√£o mutada, constituindo um ‚Äė‚Äėefeito semente‚ÄĚ.

Em colabora√ß√£o com a Prof. Claudia Gallo, pesquisadora da Uerj que tamb√©m j√° pertenceu ao Programa de Oncobiologia, vimos que a p53 estava agregada em amostras de bi√≥psias de c√Ęncer de mama. Al√©m disso, observamos uma correla√ß√£o direta entre o grau de malignidade do c√Ęncer associado a uma determinada muta√ß√£o e a quantidade de p53 agregada.

 

OncoNews : Quais seriam as principais implica√ß√Ķes terap√™uticas dessa descoberta?

Lima Silva : Al√©m dos nossos estudos, um grupo belga verificou, recentemente, que mutantes de p53 formavam coagregados com a p63 e a p73, prote√≠nas par√°logas da p53, mas que, geralmente, n√£o sofrem muta√ß√Ķes. Isso explicaria, de certa forma, o ganho de fun√ß√£o causado por muta√ß√Ķes da p53. Assim, acreditamos que o comportamento prion√≥ide (similar ao de um pr√≠on) seria um novo alvo para interven√ß√£o terap√™utica, tanto para combater o efeito de domin√Ęncia negativa, como o de ganho de fun√ß√£o.

 

OncoNews : Quais serão os próximos passos dessa linha de pesquisa?

Lima Silva : Apesar de, recentemente, um grupo ter demonstrado que a p53 agregada pode entrar na c√©lula e converter a p53 normal para o estado agregado, falta demonstrar esse processo em modelo animal. Depois da nossa publica√ß√£o, outros estudos mostraram agrega√ß√£o em c√Ęncer de pele, intestino e pr√≥stata. Entretanto, falta demonstrar que a prote√≠na agregada seria ‚Äútransmitida‚ÄĚ de uma c√©lula para outra, atuando como um pr√≠on real.

 

OncoNews : Recentemente, o trabalho do seu grupo foi publicado na revista Trends in Biochemical Sciences (TiBS) e escolhido para ser divulgado em plataforma audiovisual. Na sua opinião, por que o trabalho foi selecionado? O que o distingue e qual é sua grande contribuição?

Lima Silva : A editora escolheu o nosso trabalho porque considerou que a ideia seria modificadora de um paradigma. Al√©m disso, a disponibiliza√ß√£o de um video-abstract ajudaria a expor os pontos principais do artigo. Esse trabalho √© um artigo de opini√£o no qual discutimos todas essas conclus√Ķes e de que maneira a atividade prion√≥ide de mutantes de p53 pode ser usada como alvo para o desenvolvimento de drogas. O efeito prion√≥ide seria especialmente importante para explicar o ganho de fun√ß√£o em tumores que possuem a p53 mutada. S√£o esses os tumores mais malignos, mais metast√°ticos e que costumam ser resistentes √†s drogas convencionais.

 

OncoNews : Qual o impacto dessa nova tendência da revista, bem como de outras novas abordagens de comunicação para divulgação de artigos científicos, tais como a inclusão de vídeos explicativos?

Lima Silva : O periódico TiBS faz parte da Cell Press (editora da revista Cell ), que está adotando essa linha para a divulgação dos seus trabalhos. O vídeo fica disponível na rede, na página do YouTube , e pode ser acessado por todos. Ficamos surpresos com o quanto pode ser dito e mostrado por meio de imagens em um vídeo de 4 a 5 minutos.

 

OncoNews : Qual foi o maior desafio para a transformação de um artigo científico em outra linguagem?

Lima Silva : Um dos desafios foi a língua inglesa. Outro foi o curto intervalo de tempo que tivemos para preparar, que foi de apenas duas semanas. Se tivéssemos dois meses, poderíamos ter trabalhado melhor a parte gráfica.

 

Confira o video-abstract do artigo publicado na revista TiBS no link:

https://www.youtube.com/watch?v=eN8Twyo8nNA#t=221

Jerson Lima Silva em cena do "video-abstract" sobre o comportamento prion√≥ide da p53 mutada. 

 
     
     
   
     
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