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Cientista do INBEB na 1a chamada do Serrapilheira

Luciana Rangel, do INBEB, ganha financiamento do Instituto Serrapilheira

Pesquisadora estuda a agrega√ß√£o amiloide da p53 mutante como alvo de tratamento para c√Ęncer

A pesquisadora do INBEB Luciana Rangel est√° entre os 65 selecionados na primeira chamada p√ļblica do Instituto Serrapilheira, com o estudo ‚ÄúMutant p53 amyloid aggregation: characterization of their cellular effects, protein interactions, transmission and relevance in the cancer context‚ÄĚ. Ao lado de outros jovens cientistas brasileiros com propostas de estudos inovadores, ela receber√° at√© R$ 100 mil, por um ano, para desenvolver seu projeto de pesquisa, que est√° focado em estudar a agrega√ß√£o amiloide de mutantes de p53 para entender sua atua√ß√£o na forma√ß√£o e no crescimento de tumores e como um poss√≠vel alvo para tratamento contra a doen√ßa. Se atingir seu objetivo, a pesquisa poder√° levar ao desenvolvimento de um f√°rmaco a ser usado no tratamento de mais da metade dos tumores.

Caracterizando os agregados de p53 mutante
A proposta de Rangel, que √© professora adjunta do Departamento de An√°lises Cl√≠nicas e Toxicol√≥gicas da Faculdade de Farm√°cia da UFRJ, tem como objetivo caracterizar a forma√ß√£o dos agregados de p53 mutantes em n√≠vel celular, para definir como os aglomerados interagem com outras c√©lulas, al√©m das modifica√ß√Ķes de fun√ß√£o que causam. A pesquisadora quer entender tamb√©m, de maneira aprofundada, o efeito pri√īnico da p53 [explica√ß√£o abaixo] e suas implica√ß√Ķes no c√Ęncer. O √ļltimo objetivo √© caracterizar a agrega√ß√£o de p53 mutante como alvo para terapias contra o c√Ęncer, para, a partir disso, poder desenvolver um f√°rmaco capaz de inibir a forma√ß√£o de tais agregados.

P53 mutante e o c√Ęncer
As muta√ß√Ķes da p53 est√£o presentes em quase 60% dos tumores malignos, formando agregados da prote√≠na que apresentam caracter√≠sticas amiloides. O grupo acredita que os agregados possam se comportar como pr√≠ons (ou forma infecciosa). Esse comportamento pri√īnico, encontrado inicialmente em doen√ßas neurodegenerativas como a vaca louca, faz com que os agregados sejam transmitidos de uma c√©lula para outra, o que acaba levando √† agrega√ß√£o de p53 na c√©lula receptora. Isso acontece porque, ao passar de uma c√©lula alterada para outra saud√°vel, o agregado atrai a p53 selvagem (prote√≠na em sua forma original, sem altera√ß√£o), fazendo com que a mesma se comporte igual √† mutante.

Apesar de j√° conhecerem e terem identificado tal comportamento pri√īnico em estudos anteriores, os pesquisadores ainda n√£o conseguiram saber que consequ√™ncias a agrega√ß√£o de p53 causa na c√©lula infectada, nem mesmo as rotas que levam √† forma√ß√£o desses agregados. A proposta de Rangel √© justamente compreender como esse processo afeta as c√©lulas. ‚ÄúNingu√©m mostrou isso. Queremos saber se essa c√©lula muda de fen√≥tipo, se passa a favorecer o crescimento daquele tumor. Pode ser uma c√©lula peritumoral, n√£o maligna, mas que ajuda o tumor a crescer no microambiente tumoral‚ÄĚ, explica Rangel.

Rangel, assim como os pesquisadores parceiros com quem trabalha, acredita que o agregado de p53 mutante pode vir a ser um importante alvo para terapias farmacol√≥gicas no combate ao c√Ęncer. A tend√™ncia na oncologia √© realizar tratamentos de forma mais personalizada, adequando-os para cada tipo de tumor e muta√ß√£o, que s√£o muitos. A pr√≥pria p53 possui oito altera√ß√Ķes mais frequentes, que levam a efeitos diferentes para a c√©lula tumoral. A forma√ß√£o dos agregados, no entanto, √© um comportamento relativamente comum e √© o que unifica muitas das muta√ß√Ķes existentes. ‚ÄúSe a gente puder combater os agregados, vai conseguir atingir v√°rias muta√ß√Ķes de p53 a partir de uma mesma caracter√≠stica‚ÄĚ, aposta a pesquisadora do INBEB.

Na fronteira do conhecimento
Assim como os outros projetos selecionados, a proposta de Rangel est√° na fronteira do conhecimento. Os estudos a respeito dos agregados amiloides de p53 s√£o recentes e est√£o concentrados em poucos centros de pesquisa no mundo todo, tendo sido iniciados h√° 15 anos pelo grupo ao qual Rangel est√° associada e que √© coordenado pelo diretor do INBEB Jerson Lima da Silva. Por serem estudos inovadores, √© necess√°rio que os pr√≥prios pesquisadores desenvolvam as ferramentas a serem usadas nos estudos laboratoriais. ‚ÄúTrabalhalhos com um assunto para o qual ainda n√£o existem ferramentas. Estamos juntando informa√ß√Ķes sobre c√Ęncer e muta√ß√Ķes mais frequentemente presentes nos tumores com propriedades amiloides e sobre doen√ßas neurodegenerativas. Estamos trazendo conhecimento de outra √°rea para a √°rea do c√Ęncer, de prolifera√ß√£o tumoral‚ÄĚ, explica.

Próximos passos
Rangel comemora a sele√ß√£o, mas reconhece que o trabalho est√° apenas come√ßando. ‚Äú√Č um desafio grande e uma oportunidade de ouro para minha carreira. √Č um financiamento que cientistas jovens n√£o recebem toda hora, as ag√™ncias de financiamento n√£o costumam oferecer esse montante para um jovem cientista‚ÄĚ, afirma. Os pr√≥ximos passos envolvem estabelecer as metas para o ano e organizar a equipe que trabalhar√° ao seu lado. O estudo ser√° acompanhado por um conselheiro cient√≠fico. Ao final do per√≠odo de um ano, o Serrapilheira vai selecionar 10 a 12 dos 65 projetos aprovados na primeira chamada para receberem uma continua√ß√£o do financiamento por mais tr√™s anos, em valores que podem chegar a R$ 1 milh√£o.

O papel da p53 mutante na progress√£o tumoral

(A) C√©lulas normais apresentam a p53 em sua forma selvagem e funcional, capaz de preservar a integridade celular. (B) Quando as c√©lulas expressam p53 mutante com capacidade de formar agregados, as fun√ß√Ķes de p53 s√£o suprimidas. A agrega√ß√£o da p53 mutante pode levar a duas situa√ß√Ķes distintas: (C), novas atividades atribu√≠das √† p53 mutante oligom√©rica, interagindo com parceiros n√£o-fisiol√≥gicos de p53 que levam a ganhos de fun√ß√£o oncog√™nica que favorecem a progress√£o tumoral, ou (D), os agregados s√£o t√≥xicos para as c√©lulas em altas concentra√ß√Ķes, o que leva ao seu rompimento, liberando os agregados no meio extracelular; (E) estes agregados podem ser captados por c√©lulas saud√°veis e assim o fen√≥tipo √© transmitido, o que caracteriza seu efeito prion√≥ide.

Por Luana Rocha (AsCom INBEB)
Publicado em 19/01/2018

 
     
     
   
     
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