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Estudo sobre MG state da p53

Abrindo caminhos para o desenvolvimento de novos f√°rmacos contra o c√Ęncer
Estudo brasileiro usa técnica inovadora para a compreensão do estágio pré-inicial da formação de tumores*
 
*Adaptação do original em inglês de Marcia Triunfol, Publicase Comunicação Científica

Uma descoberta de pesquisadores brasileiros pode trazer luz ao desenvolvimento de novos tratamentos contra o c√Ęncer. Eles conseguiram estimular e observar em laborat√≥rio o est√°gio pr√©-inicial da doen√ßa, capturando o exato momento em que a prote√≠na p53 (conhecida como guardi√£ do genoma) encontra-se no chamado estado de gl√≥bulo fundido (molten globule) - curto per√≠odo em que a mol√©cula apresenta potencial para sofrer altera√ß√Ķes que levam ao surgimento de tumores. Devido √† pouca estabilidade da p53, as chances de ocorr√™ncia de estruturas do tipo gl√≥bulo fundido na prote√≠na e, portanto, de c√©lulas cancer√≠genas s√£o altas. A muta√ß√£o da p53 est√° presente em mais da metade dos casos de c√Ęncer e compreender o que leva √† sua altera√ß√£o oncog√™nica pode permitir o surgimento de novas estrat√©gias de combate √† doen√ßa. O estudo foi liderado por Jerson Lima Silva, professor do Instituto de Bioqu√≠mica M√©dica Leopoldo de Meis (IBqM) e do Centro Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem (CENABIO) da UFRJ e coordenador do Instituto Nacional de Ci√™ncia e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB), com co-autoria de Murilo M. Pedrote, Guilherme A. P. de Oliveira e outros.

A prote√≠na p53 √© pe√ßa fundamental na inibi√ß√£o da forma√ß√£o de c√Ęncer no organismo. √Č importante que ela esteja com o enovelamento (ou dobramento) correto para impedir o surgimento de mol√©culas alteradas que se multipliquem desordenadamente e deem origem a tumores. Sua vers√£o mutada, no entanto, perde essa fun√ß√£o e assume novos comportamentos. Um deles √© agir justamente no sentido contr√°rio, contribuindo para a forma√ß√£o de agregados amiloides, um conjunto de p53 mutantes que ‚Äúcontaminam‚ÄĚ as p53 originais, no chamado efeito pri√īnico, aumentando ainda mais tais agregados. Seu crescimento √© r√°pido e sua degrada√ß√£o, dif√≠cil.

Entre sua forma nativa e o estado alterado que estimula o surgimento de agregados, a p53 assume um est√°gio transiente de gl√≥bulo fundido. Trata-se de um breve momento em que a prote√≠na ainda n√£o forma estruturas amiloides, mas apresenta um grande potencial para tanto. Por ser pouco est√°vel, a p53 mutada apresenta alta probabilidade de formar estruturas do tipo gl√≥bulo fundido e, portanto, agregados amiloides. Compreender os gatilhos que levam √† transforma√ß√£o da p53 nativa √† sua vers√£o mutada abre portas para que se desenvolvam novos tratamentos no combate ao c√Ęncer.

Estudar a transi√ß√£o entre as duas vers√Ķes da prote√≠na tem sido um desafio para os pesquisadores, devido ao curto per√≠odo durante o qual o processo ocorre. O grupo liderado por Silva, no entanto, conseguiu desenvolver uma abordagem que permitiu capturar, em solu√ß√£o, a p53 nesse est√°gio logo antes de sofrer a muta√ß√£o. Para tanto, foram adotadas t√©cnicas de bioqu√≠mica e biof√≠sica, como a espectroscopia de fluoresc√™ncia e resson√Ęncia magn√©tica nuclear (RMN), utilizando o equipamento de 900 MHz rec√©m instalado no CENABIO. Tais t√©cnicas tamb√©m foram aplicadas a outras duas prote√≠nas relacionadas √† p53: p63 e p73. Entre as tr√™s, a p53 foi a que se mostrou mais inst√°vel e propensa √† agrega√ß√£o.

Em ambiente natural, a muta√ß√£o da p53 pode ser desencadeada por diversas circunst√Ęncias, como a√ß√£o de v√≠rus ou exposi√ß√£o a raios ultravioletas ou subst√Ęncias cancer√≠genas. Para simular as perturba√ß√Ķes da vida real e provocar o desequil√≠brio da prote√≠na em laborat√≥rio, os pesquisadores recorreram a diferentes concentra√ß√Ķes qu√≠micas e/ou alta press√£o hidrost√°tica. As altera√ß√Ķes decorrentes foram observadas atrav√©s de fluoresc√™ncia e resson√Ęncia magn√©tica nuclear (RMN). A estrat√©gia adotada simula os mesmos processos de enovelamento incorreto e forma√ß√£o de agregados que ocorrem no corpo de um paciente com c√Ęncer, permitindo aos cientistas observarem mais de perto as mudan√ßas conformacionais na estrutura antes que a prote√≠na sofra altera√ß√Ķes e alcance o est√°gio amiloide.

‚ÄúTer uma compreens√£o clara de todas as mudan√ßas que ocorrem na mol√©cula antes que ela assuma o estado amiloide talvez nos permita manipular este processo e ter a possibilidade de resgatar o estado nativo da prote√≠na p53 ou bloquear sua transforma√ß√£o em olig√īmeros e fibrilas amiloides‚ÄĚ, afirma Guilherme A. de Oliveira, um dos co-autores do estudo.

Ambas estrat√©gias j√° chegaram a ser adotadas contra a p53 mutada por diferentes grupos de pesquisa, mas at√© agora os resultados n√£o foram satisfat√≥rios. O estudo brasileiro apresenta uma nova t√©cnica para capturar, em solu√ß√£o, as diferentes conforma√ß√Ķes da p53 e aponta o est√°gio pr√©-amiloide da prote√≠na como um alvo promissor para o desenvolvimento de novas drogas para o tratamento de tumores.
O artigo ‚ÄúAggregation-primed molten globule conformers of the p53 core domain provide potential tools for studying p53C aggregation in cancer‚ÄĚ foi publicado online no The Journal of Biological Chemistry no √ļltimo dia 31 de maio de 2018.

O estudo foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes/Ministério da Educação) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB).

Para mais informa√ß√Ķes: inbeb.ascom@gmail.com

Legenda da imagem (abaixo): Sob condi√ß√Ķes normais, a p53 nativa se enovela corretamente, mas quando s√£o aplicadas subst√Ęncias qu√≠micas e/ou alta press√£o hidrost√°tica a prote√≠na se desnatura e perde sua conforma√ß√£o 3D original. Durante o processo de desnatura√ß√£o, a p53 alcan√ßa um est√°gio transiente de gl√≥bulo fundido que √© altamente propenso √† forma√ß√£o de agregados amiloide. A presen√ßa de agregados de p53 √© prejudicial √† c√©lula e est√° associada ao desenvolvimento e progress√£o de c√Ęncer.

Por Luana Rocha (AsCom INBEB)
Publicado em 03/06/2018

 
     
     
   
     
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