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Agregados de Δ40p53 e c√Ęncer de endom√©trio

Estudo revela aglomerados amiloides de variante da p53 relacionados ao c√Ęncer de endom√©trio

Cientistas brasileiros identificam a presen√ßa predominante de uma variante truncada da prote√≠na p53 em agregados amiloides encontrados em c√©lulas de c√Ęncer de endom√©trio. Tais estruturas est√£o relacionadas √† progress√£o do tumor

Uma descoberta de pesquisadores brasileiros pode trazer novas perspectivas para o tratamento do Tipo 2 do c√Ęncer de endom√©trio, a forma mais agressiva de um dos tumores ginecol√≥gicos mais frequentes. Em testes in vitro, eles identificaram a presen√ßa de altas concentra√ß√Ķes de agregados formados por uma variante truncada da prote√≠na p53, denominada de Δ40p53. A variante foi encontrada no citoplasma das c√©lulas cancer√≠genas. √Č a primeira vez que cientistas observam que variantes da p53 podem, assim como a prote√≠na completa, formar agregados amiloides em tumores, fato desconhecido at√© ent√£o.

O estudo foi conduzido pelos professores Etel Gimba, da Universidade Federal Fluminense (UFF) e do Instituto Nacional do C√Ęncer (Inca), e Jerson Lima Silva, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e tamb√©m diretor do Instituto Nacional de Ci√™ncia e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB). Os resultados foram publicados no Journal of Biological Chemistry.

Chamada guardi√£ do genoma humano, a p53 √© uma prote√≠na conhecida por inibir o surgimento e o crescimento de tumores, regulando o ciclo celular e protegendo o DNA. Muta√ß√Ķes nos genes que codificam a prote√≠na, no entanto, podem levar √† perda de fun√ß√£o e ao ganho de novos comportamentos. Essas altera√ß√Ķes gen√©ticas est√£o presentes em mais da metade dos casos de c√Ęncer no mundo e uma de suas consequ√™ncias √© a forma√ß√£o de agregados amiloides de p53, estrutura respons√°vel pelo crescimento desenfreado das c√©lulas tumorais.

Acontece que nem todos os tumores apresentam muta√ß√Ķes no gene da p53, mas altera√ß√Ķes em outros mecanismos celulares e gen√©ticos relacionados a esta prote√≠na, como sua localiza√ß√£o na c√©lula ou a presen√ßa anormal das suas isoformas truncadas. Tais variantes j√° eram conhecidas h√° pelo menos 14 anos, mas os cientistas n√£o sabiam se tais estruturas variantes contribu√≠am para a forma√ß√£o dos agregados proteicos da p53. Foi esse o fen√īmeno que os cientistas brasileiros se propuseram a estudar.

Os pesquisadores observaram que, no caso do c√Ęncer de endom√©trio, √© a isoforma Δ40p53 que exerce o papel predominante, agregando-se mais do que a p53 completa nas c√©lulas cancer√≠genas. ‚ÄúO grande achado desse artigo √© que ele demonstrou pela primeira vez que variantes podem ter maior potencial de agrega√ß√£o que a p53 completa. Isso mostra que essas variantes podem modular o estado de agrega√ß√£o de p53‚ÄĚ, explica Etel Gimba.

A partir dos resultados os pesquisadores acreditam ser poss√≠vel buscar compostos capazes de inibir a forma√ß√£o destes agregados por meio da atua√ß√£o espec√≠fica sobre as variantes truncadas. ‚ÄúUma das grandes dificuldades que se tem [no tratamento do c√Ęncer] √© poder desfazer esses agregados como uma estrat√©gia terap√™utica‚ÄĚ, afirma Gimba. ‚ÄúAo se desfazerem especificamente os agregados formados por essas variantes, aumentam-se as chances de reverter o estado de agrega√ß√£o dessa prote√≠na, possibilitando que o corpo descarte essas c√©lulas an√īmalas ‚ÄĚ, complementa a pesquisadora.

Isso pode representar uma revolu√ß√£o no tratamento do c√Ęncer de endom√©trio, j√° que altera√ß√Ķes na p53 est√£o associadas ao Tipo 2 da doen√ßa, com alto √≠ndice de mortalidade. ‚Äú√Č crucial para a avalia√ß√£o progn√≥stica do tumor de endom√©trio. Pacientes que t√™m altera√ß√Ķes na via de p53 desde o in√≠cio do desenvolvimento da doen√ßa apresentar√£o tumores muito agressivos e de dif√≠cil tratamento‚ÄĚ, destaca a coordenadora da pesquisa.

Os testes foram feitos in vitro, com uso das t√©cnicas de imunofloresc√™ncia, cin√©tica de espalhamento de luz, dicroismo circular e microscopia eletr√īnica de transmiss√£o.
O artigo intitulado "Loss of the p53 transactivation domain results in high amyloid aggregation of the Δ40p53 isoform in endometrial carcinoma cells" pode ser lido no Journal of Biological Chemistry.

O release em inglês está disponível no EurekAlert!

O estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB).

O esquema abaixo mostra como a variante Δ40p53 pode atuar modulando as atividades supressora e ativadora de tumores em c√©lulas de c√Ęncer de endom√©trio:

 


Crédito: Etel Gimba

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Por Luana Rocha (AsCom INBEB)
Publicado em 31/05/2019
 

 
     
     
   
     
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