Estudo ajuda a desvendar estágios iniciais da doença de Parkinson
Usando técnicas de ponta em microscopia eletrônica, cientistas do Brasil e dos EUA identificaram estruturas proteicas que podem explicar o início precoce da doença

Uma das maiores dificuldades no tratamento contra a doença de Parkinson, uma doença neurodegenerativa progressiva, é a falta de entendimento sobre o momento exato em que a enfermidade começa a se desenvolver. Agora, um estudo de pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil, e da University of Virginia School of Medicine, EUA, publicado na Communications Biology, pode mudar esse cenário. Os cientistas observaram, pela primeira vez, como diferentes variantes da alfa-sinucleína, proteína associada à enfermidade, interagem ao longo do tempo. A partir disso, conseguiram identificar a formação inicial de agregados da proteína ligados aos casos precoces da doença.

Compreender como essas estruturas se organizam é fundamental para identificar os estágios iniciais da doença. Já se sabe que a degeneração dos neurônios que leva ao aparecimento dos sintomas, como tremores e lentidão dos movimentos, está ligada ao acúmulo, no cérebro, de agregados da alfa-sinucleína, os chamados filamentos amiloides. Antes de formarem tais filamentos, as proteínas passam por um estágio intermediário, os oligômeros, que também estão presentes nos cérebros dos pacientes com Parkinson. Apesar de conhecerem essas estruturas, os cientistas ainda não compreendem como seu surgimento se dá, nem seus graus de toxicidade para os neurônios.

“Uma pessoa desenvolve Parkinson ao longo de toda uma vida. A conversão entre os estágios da proteína acontece lentamente e as estruturas intermediárias e os filamentos se acumulam por muito tempo. E não sabemos qual dos dois desencadeia o surgimento dos sintomas e é mais tóxico para as células�, explica Guilherme A. P. de Oliveira, um dos coautores do estudo e pesquisador da University of Virginia. “Se conseguirmos entender o início da conversão, poderemos desenvolver uma terapia para o tratamento precoce da doença�, complementa.

Durante o estudo, os cientistas compararam a dinâmica de formação dessas estruturas em quatro variantes da alfa-sinucleína, sendo três delas ligadas a casos hereditários precoces da doença e a última presente nos casos de envelhecimento. A partir daí, eles observaram diferenças significativas nos processos de agregação de cada variante da proteína e descobriram que, nos casos de Parkinson precoce, os estágios intermediários se formam em uma velocidade muito maior que nos casos de envelhecimento. Tais resultados podem explicar o surgimento dos sintomas em pessoas mais jovens.

Filamentos maduros de alfa-sinucleína vistos em micrografia eletrônica
Crédito: Guilherme A. P. de Oliveira

Os pesquisadores também encontraram evidências de quais tipos de proteína são importantes para o surgimento dos filamentos amiloides e, mais do que isso, que os filamentos apresentam estruturas distintas, dependendo da variante da proteína da qual se originam. “O interessante é que não só os estágios iniciais da conversão são diferentes, mas que alguns filamentos que se formam em casos de Parkinson precoce também são. Dependendo da mutação presente, esses filamentos se torcem de formas diferentes�, explica Jerson Lima Silva, segundo coautor e professor da UFRJ.

Visualizando as estruturas
Para realizarem o estudo, os pesquisadores adotaram técnicas de ponta em bioimagem. Primeiro, eles recorreram a uma técnica de fluorescência que permitiu visualizar os diversos estágios de associação da proteína ao longo do tempo. Mais que apenas aplicar a técnica, os cientistas desenvolveram condições que possibilitaram observar estruturas que antes não eram mostradas. Normalmente, o marcador fluorescente utilizado permite ver apenas dois estágios: sem agregação, quando as moléculas estão escuras, e com agregação, quando estão iluminadas. Com as condições certas, Oliveira e Silva conseguiram conferir gradação à luminosidade e, com isso, observar os oligômeros correspondentes ao estágio intermediário, que em outras circunstâncias não apareceriam.

O uso da criomicroscopia eletrônica, técnica que rendeu aos seus criadores o Prêmio Nobel de Química em 2017, também foi importante para o estudo. Ao permitir a visualização da estrutura tridimensional de biomoléculas via congelamento ultrarrápido da solução, a técnica possibilitou aos cientistas observar a organização estrutural dos filamentos amiloides. Segundo Oliveira, a possibilidade de enxergar tais estruturas contribui para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a doença. “Com a criomicroscopia eletrônica, conseguimos entender melhor a formação desses agregados de proteínas em seu ambiente nativo, além de pensar maneiras de evitar que se formem. Fico feliz que o Brasil agora faça parte desse empreendimento científico�, comemora.

O artigo intitulado “Alpha-synuclein stepwise aggregation reveals features of an early onset mutation in Parkinson’s disease� foi publicado na Communications Biology.

Financiamento
Guilherme A. P. de Oliveira possui apoio da Pew Charitable Trusts. O estudo foi financiado também pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pelo Instituto Nacional de Ci6encia e Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB).

Este release está disponível no EurekAlert.