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Mutação da p53 e resistência à quimioterapia

Cientistas brasileiros desvendam mecanismo de resist√™ncia √† quimioterapia antic√Ęncer relacionado √† muta√ß√£o da p53
Estudo in√©dito realizado em c√©lulas vivas abre portas para o desenvolvimento de terapias mais eficazes contra determinados tipos de c√Ęncer, como o glioblastoma

Mais da metade dos casos de c√Ęncer no mundo est√° associada a muta√ß√Ķes gen√©ticas na p53, prote√≠na respons√°vel por proteger o DNA de altera√ß√Ķes que podem levar ao c√Ęncer. Quando essa prote√≠na se deforma, ela n√£o s√≥ perde a capacidade de prote√ß√£o como pode ganhar novas fun√ß√Ķes, agindo como ‚Äútraidora‚ÄĚ e contribuindo para a propaga√ß√£o do tumor pela forma√ß√£o de aglomerados t√≥xicos e, √†s vezes, resistentes √† quimioterapia. O mecanismo pelo qual essa ‚Äútrai√ß√£o‚ÄĚ ocorre e de que forma ele causa resist√™ncia a medicamentos ainda n√£o s√£o totalmente compreendidos.

Um grupo de pesquisadores brasileiros liderado pelo bioqu√≠mico e professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Jerson Lima Silva desvendou parte do mist√©rio. Em estudo in√©dito, os cientistas identificaram a presen√ßa de uma grande quantidade da vers√£o traidora da prote√≠na em c√©lulas resistentes √† quimioterapia derivadas de glioblastoma, um tumor cerebral superagressivo. Eles constataram tamb√©m como a prote√≠na deformada se organiza no interior da c√©lula para exercer a resist√™ncia ‚Äď no caso, aglomera√ß√Ķes maiores que as encontradas em indiv√≠duos saud√°veis, algumas com propriedade amiloide, isto √©, quando a muta√ß√£o leva √† forma√ß√£o desses aglomerados. Foi a primeira vez que essas estruturas foram observadas no n√ļcleo de c√©lulas vivas. Os resultados est√£o publicados na iScience (do grupo editorial Cell).

O uso de c√©lulas vivas traz contribui√ß√Ķes importantes para a pesquisa na √°rea. ‚ÄúDiferente de outros estudos, e em colabora√ß√£o com o pesquisador Enrico Gratton, que desenvolveu a an√°lise de espectroscopia de flutua√ß√£o de fluoresc√™ncia, identificamos pequenos olig√īmeros (estruturas pouco maiores que a vers√£o saud√°vel da p53) em c√©lulas vivas, contribuindo para a identifica√ß√£o dos agregados de p53 de maneira mais pr√≥xima ao que deve ocorrer no organismo humano‚ÄĚ, explica Murilo Pedrote, pesquisador do Instituto Nacional de Ci√™ncia e Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB) e primeiro autor do estudo.

A pesquisa foi realizada a partir de uma muta√ß√£o espec√≠fica da p53 (M237I). ‚ÄúIsso √© importante, pois outras muta√ß√Ķes estudadas na p53 e a prote√≠na sem muta√ß√£o alguma n√£o s√£o capazes de conferir o mesmo quadro de resist√™ncia‚ÄĚ, ressalta Guilherme Oliveira, professor da UFRJ e um dos coordenadores do estudo.

O grupo de Lima Silva vem estudando as altera√ß√Ķes da p53 h√° mais de 15 anos. Foi seu laborat√≥rio o primeiro a identificar a propens√£o da prote√≠na deformada a formar agregados amiloides, desempenhando um papel crucial no desenvolvimento do c√Ęncer atrav√©s da perda de fun√ß√£o, domin√Ęncia negativa (quando vers√Ķes mutadas da prote√≠na se ligam √†s saud√°veis, alterando o comportamento destas) e ganho de fun√ß√£o. A partir disso, foi observado pelo grupo do pr√≥prio pesquisador e outros grupos que os agregados amiloides de p53 mutada est√£o presentes em c√Ęncer de mama, ov√°rio e pr√≥stata. Por suas caracter√≠sticas, esses aglomerados amiloides se tornaram um novo alvo para terapia antic√Ęncer.

No novo estudo, Lima Silva, Oliveira e os demais autores constataram que em glioblastoma, um tumor cerebral agressivo, invasivo e com baixa sobrevida (m√©dia de 14 meses), a prote√≠na deformada est√° envolvida n√£o s√≥ na forma√ß√£o dos agregados amiloides, mas tamb√©m na resist√™ncia √† temozolomida, principal medicamento usado no tratamento da doen√ßa. A expectativa √© que os resultados possibilitem o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes contra diversos tipos de c√Ęncer. ‚ÄúO nosso estudo indica que estados mal dobrados e agregados do mutante p53 s√£o alvos formid√°veis para o desenvolvimento de novas estrat√©gias terap√™uticas contra o c√Ęncer‚ÄĚ, conclui Lima Silva.

O artigo intitulado ‚ÄúOncogenic gain of function in glioblastoma is linked to mutant p53 amyloid oligomers‚ÄĚ est√° dispon√≠vel online na iScience.

O estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior (CAPES) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB).

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Por Luana Rocha (AsCom INBEB)
Publicado em 14/01/2020

 
     
     
   
     
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